מלחמת העצמאות 1948
במלחמת השחרור הגנה החטיבה על מרחב תל אביב ונטלה חלק בליווי שיירות לירושלים ובמבצעים להבקעת הדרך לירושלים דוגמת מבצע נחשון. כמו-כן נטלה החטיבה חלק גדול במערכה לשחרור הנגב.
פעילות החטיבה בשלב הראשון של המלחמה הוגבלה בגלל אופיו הבלתי-לגלי של ארגון ההגנה בעיני השלטון הבריטי. מצב זה גרם לדלות ציוד הלחימה ולרמת אימון נמוכה של האנשים. הלוחמים נכנסו למלחמה חסרי אימון משמעותי וניסיון קרבי. המצב הכלכלי של המדינה, שטרם קמה, הגביל רכישות ציוד, דלק, מזון, ביגוד וכל מה שהיה צריך לרכוש מעבר לים. בשלב זה עסקו הגדודים 54,53,51 בהגנה על העיר, בשכונותיה המבודדות ובגבולה עם יפו הערבית; וגדוד 52 עסק בהגנה על יישובים מבודדים במרחב הדרום ובליווי שיירות אספקה לאותם יישובים. כל הגדודים ערכו פעולות גמול נגד מטרות ערביות שמהן הותקפו כוחותינו. מדי פעם הקצתה החטיבה יחידות להגנת ירושלים והנגב ולהעברת שיירות אליהם. בחודש מרס 1948, עם גבור הפעילות הערבית, הועבר גדוד 53 למרחב הדרום.
במהלך ארבעה חודשי לחימה התדרדר מאוד המצב הכלכלי של היישוב היהודי בארץ ונחלש מעמדו הבין לאומי. אז הוחלט להפעיל תוכנית שנקראה תוכנית ד', להשתלטות על כל השטחים שנועדו למדינה היהודית בגבולות החלוקה, וליצור רצף יהודי אל היישובים המבודדים, גם אלה שמחוץ לאותם גבולות. פתח את התוכנית מבצע נחשון - להשתלטות על הדרך לירושלים ולהעברת שיירות אספקה אליה. במבצע זה השתתף גדוד משולב מיחידות גבעתי בתפיסת הגזרה המערבית ובליווי שיירות. לאחר-מכן החלו גדודי החטיבה לכבוש שטחים במרחב הדרום.
במבצע "חמץ", שבו השתתפו כל גדודי החטיבה, נכבשו כפרים מדרום ליפו. במבצע כיתור כפרים סביב רחובות ובמבצע "ברק" נכבשו הכפרים הערביים בין רחובות לבאר-טוביה, וביניהם שניים מהגדולים בהם: בשית נכבש בידי גדודים 52 ו-54 ובית דרס נכבש בידי גדוד 53. בין מבצע למבצע נשלחו יחידות מכל גדודי החטיבה לעזרה בקרבות מבצע "מכבי" בדרך לירושלים. בשלב זה, לקראת הפלישה הצפויה, הוקם בחטיבה גדוד נוסף - גדוד 55, ומאוחר יותר הוקם גדוד 152 (חיל משמר).